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Pletal: valutazione del rischio-beneficio da parte del Comitato scientifico dell’EMA


L’AEMPS, agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari, aveva chiesto al CHMP, Comitato scientifico dell’European Medicine Agency ( EMA ), di effettuare una revisione dei medicinali a base di Cilostazolo ( in Italia: Pletal ) dopo la segnalazione di gravi effetti indesiderati sospetti, in particolare a livello cardiaco, così come casi di grave sanguinamento.
Il CHMP ( Committee for Medicinal Products for Human Use ) ha esaminato i dati disponibili sui benefici e sui rischi di Cilostazolo.

• Cilostazolo ha dimostrato di produrre un modesto incremento della distanza percorsa a piedi rispetto al placebo; una meta-analisi di dati aggregati raccolti da singoli pazienti provenienti da 9 studi clinici sulla efficacia, che hanno coinvolto 3.122 pazienti, ha indicato un incremento medio percentuale al basale del 59.4% per il Cilostazolo, rispetto al 24.3% per il placebo. Questo corrisponde a un incremento assoluto della distanza percorsa a piedi di 87.4 metri e 43.7 metri rispettivamente ( da un basale di circa 133 metri ). Il CHMP ha concluso che la entità del beneficio è stata clinicamente importante in un sottogruppo di pazienti, e che la risposta può essere adeguatamente valutata dopo 3 mesi di trattamento.

• I dati di sicurezza di quasi 14.000 segnalazioni di sospette reazioni avverse ( nel contesto di più di 6.000.000 pazienti/anno esposti in tutto il mondo ) e 4.000 eventi in studi non-interventistici hanno confermato gli effetti negativi già identificati dagli studi clinici del Cilostazolo. I casi di emorragia rappresentavano circa l'8% delle segnalazioni spontanee. I più comuni eventi cardiovascolari segnalati erano palpitazioni e tachicardia ( ciascuno per circa il 5% del totale delle segnalazioni spontanee ).

• La sicurezza cardiovascolare del Cilostazolo a lungo termine è stata esaminata nello studio post-marketing CASTLE ( J Vasc Surg, 2008 ), uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che ha coinvolto 1.439 pazienti trattati con Cilostazolo 100 mg due volte al giorno ( ridotto a 50 mg due volte al giorno se necessario ) oppure placebo. Lo studio, che ha esaminato la mortalità per tutte le cause, come endpoint primario, è stato interrotto precocemente ( dopo circa 3 anni ) a causa di un alto tasso di abbandono in entrambi i gruppi ( 397 su 721 pazienti trattati con Cilostazolo e 391 su 718 pazienti trattati con placebo ) e a causa di un tasso di mortalità molto inferiore al previsto. Ci sono stati 49 morti nel gruppo Cilostazolo, di cui 12 sono stati a causa di disturbi cardiaci, e 52 nel gruppo placebo ( 13 cardiaci ). Quando è stato considerato un endpoint composito di morbilità cardiaca ( eventi coronarici e cerebrovascolari ) e di mortalità, ci sono stati 135 eventi con Cilostazolo e 153 con placebo. Anche se il disegno e la risoluzione anticipata dello studio limitano le conclusioni che si possono trarre, questi risultati forniscono qualche rassicurazione per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare del Cilostazolo.

• Analisi dei dati disponibili suggerisce un aumento del rischio di emorragia quando il Cilostazolo è somministrato a pazienti che assumono sia Acido Acetilsalicilico che Clopidogrel. Tuttavia l'evidenza suggerisce che Cilostazolo da solo, o in combinazione con un altro farmaco antiaggregante, non aumenta il rischio di sanguinamento.

In conclusione, il CHMP ha ritenuto che, anche se in media, l'efficacia di Cilostazolo è modesta, c'è un piccolo gruppo di pazienti in cui è di rilevanza clinica, non da ultimo per aiutarli ad iniziare un programma di esercizio fisico. Sebbene segnalazioni di sospette reazioni avverse al medicinale abbiano sollevato alcuni problemi di sicurezza, questi non sono stati dimostrati dai dati provenienti degli studi clinici ( tra cui lo studio CASTLE ), e nella pratica clinica resta possibile escludere i pazienti ad alto rischio. Il CHMP ha raccomandato una serie di misure volte a indicare l'uso del Cilostazolo alla popolazione che presenta più probabilità di trarne beneficio, e in cui il rischio di effetti collaterali è basso. ( Xagena2013 )

Fonte: EMA, 2013


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