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Raccomandazioni EMA per minimizzare il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva con Tysabri: più frequenti scansioni RM per i pazienti a più alto rischio


L’EMA ( European Medicines Agency ) ha completato la revisione sul rischio conosciuto di leucoencefalopatia multifocale progressiva ( PML ) con l’uso del medicinale per la sclerosi multipla Tysabri ( Natalizumab ) e ha confermato le iniziali raccomandazioni allo scopo di minimizzare il rischio.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara infezione del cervello causata dal virus John Cunningham ( JC ). Questo virus è molto comune nella popolazione generale ed è normalmente innocuo; tuttavia, può portare a leucoencefalopatia multifocale progressiva in persone il cui sistema immunitario è indebolito.
I sintomi più comuni di leucoencefalopatia multifocale progressiva sono debolezza progressiva, difficoltà del linguaggio e della comunicazione, disturbi visivi, e, talvolta, cambiamenti di umore o di comportamento.
La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una condizione molto grave che può esitare in grave disabilità o morte.

Studi recenti suggeriscono che la diagnosi precoce e il trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva quando la malattia è asintomatica possono migliorare la prognosi die pazienti.
Casi asintomatici di leucoencefalopatia multifocale progressiva possono essere rilevati con la Risonanza Magnetica ( RM ) e gli esperti del settore della risonanza magnetica e sclerosi multipla concordano sul fatto che i protocolli di RM semplificati ( atti a consentire procedure più brevi, e anche limitare il carico per i pazienti sottoposti a scansioni ) consentono l'identificazione delle lesioni di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Tutti i pazienti che assumono Tysabri devono essere sottoposti a scansioni complete di risonanza magnetica, almeno una volta all'anno, ma sulla base dei nuovi dati, l’EMA ora raccomanda che per i pazienti a più alto rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva, devono essere considerate scansioni più frequenti di risonanza magnetica ( ad esempio ogni 3 o 6 mesi ) eseguite utilizzando protocolli semplificati.
Se si scoprono lesioni suggestive di leucoencefalopatia multifocale progressiva, il protocollo di risonanza magnetica deve essere esteso per includere sequenze T1 pesate mediante RM e potenziate con mezzo di contrasto, e deve essere considerato il test del liquido spinale per la presenza del virus JC.

Nuovi dati provenienti da ampi studi clinici suggeriscono anche che, nei pazienti che non sono stati trattati con immunosoppressori ( farmaci che riducono l’attività del sistema immunitario ) prima di iniziare Tysabri, il livello nel sangue di anticorpi contro il virus JC ( indice anticorpale ) è correlato con il livello di rischio per la leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Alla luce delle nuove evidenze, i pazienti sono considerati a più alto rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva se: sono risultati positivi per il virus JC, e sono stati trattati con Tysabri per più di 2 anni, o hanno utilizzato un immunosoppressore prima di iniziare Tysabri, o non hanno utilizzato immunosoppressori e hanno un alto indice anticorpale di JC virus.
In questi pazienti, il trattamento con Tysabri deve essere continuato solo se i benefici superano i rischi.

Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva in qualsiasi momento, il trattamento con Tysabri deve essere sospeso fino a quando la leucoencefalopatia multifocale progressiva sia stata esclusa.

Le raccomandazioni di EMA si basano su un primo esame del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza ( PRAC ). Le raccomandazioni del PRAC sono state inviate al Comitato per i prodotti medicinali per uso umano ( CHMP ), che ora li ha confermati e ha emesso il suo parere definitivo.

Informazioni per gli operatori sanitari

I fattori di rischio noti per lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti trattati con Tysabri sono la presenza di anticorpi contro il virus JC, il trattamento con Tysabri per più di due anni, e l'uso precedente di immunosoppressori.
I dati raccolti da ampi studi clinici suggeriscono che, nei pazienti senza precedente uso di immunosoppressori, il livello di risposta anticorpale anti-JC virus ( indice ) sia correlato con il livello di rischio per la leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Le stime del rischio aggiornate sopra riportate dimostrano che il rischio di sviluppare la leucoencefalopatia multifocale progressiva è piccolo, e inferiore a quello precedentemente stimato, a valori di indice di anticorpi uguale 0.9 o meno, e aumentano sostanzialmente nei pazienti con valori di indice uguale o superiore a 1.5 che sono stati trattati con Tysabri per più di 2 anni.

Nei pazienti che sono risultati negativi per gli anticorpi anti-JC virus, la stima del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva rimane invariata a 0.1 per 1.000 pazienti.

Gli operatori sanitari devono seguire queste raccomandazioni:

• Prima di iniziare il trattamento con Tysabri, i pazienti e i loro assistenti devono essere informati circa il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se pensano che la loro malattia stia peggiorando, o se notano sintomi nuovi o inusuali.

• Prima di iniziare il trattamento, deve essere disponibile una risonanza magnetica basale ( di solito entro 3 mesi ) come riferimento, e un test basale degli anticorpi anti-JCV deve essere effettuato per sostenere la stratificazione del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Le stime di rischio per la leucoencefalopatia multifocale progressiva sono state ottenute usando il metodo delle tavole di sopravvivenza sulla base dei dati ottenuti nella coorte riunita di 21.696 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici denominati rispettivamente: STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, e STRATA.
Una ulteriore stratificazione del richio di leucoencefalopatia multifocale progressiva rispetto all’indice degli anticorpi contro il virus JC per i pazienti che non avevano usato precedentemente immunosoppressori è stata ottenuta combimando il richio totale per anno con la distribuzione dell’indice anticorpale.

• Durante il trattamento con Tysabri, i pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari per segni e sintomi di una nuova disfunzione neurologica, e almeno una volta all'anno deve essere eseguita una risonanza magnetica cerebrale completa per tutta la durata del trattamento.

• Per i pazienti ad alto rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva, devono essere considerate risonanze magnetiche più frequenti ( ad esempio ogni 3-6 mesi ) con un protocollo abbreviato ( ad esempio FLAIR, T2-pesato e DW imaging ). Una diagnosi precoce di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti asintomatici è associata a prognosi migliori di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

• La leucoencefalopatia multifocale progressiva deve essere considerata nella diagnosi differenziale di ogni paziente con sintomi neurologici e/o nuove lesioni cerebrali alla risonanza magnetica. Sono stati riportati casi asintomatici di leucoencefalopatia multifocale progressiva la cui diagnosi si è basata sulla risonanza magnetica e la positività per DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale.

• Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva, il protocollo di risonanza magnetica deve essere esteso per includere sequenze T1 pesate mediante risonanza magnetica potenziata con mezzo di contrato e deve essere considerato il test del liquido cerebrospinale per la presenza di DNA del virus JC utilizzando PCR ultrasensibile.

• Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva in qualsiasi momento, il trattamento con Tysabri deve essere sospeso fino a quando la leucoencefalopatia multifocale progressiva non sia stata esclusa.

• Il test degli anticorpi anti-JC virus deve essere effettuato ogni 6 mesi nei pazienti anticorponegativi. I pazienti che hanno bassi valori di indice e senza storia di precedente uso di immunosoppressori devono essere testati ogni 6 mesi una volta che raggiungono i 2 anni di trattamento.

• Dopo 2 anni di trattamento, i pazienti devono essere informati di nuovo sul rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva con Tysabri.

• I pazienti e i i loro assistenti devono essere avvisati di continuare ad essere vigili circa il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva fino a 6 mesi dopo l'interruzione del Tysabri.

Tysabri è un medicinale utilizzato per trattare pazienti adulti con sclerosi multipla altamente attiva, una patologia del sistema nervoso centrale in cui l’infiammazione distrugge la guaina protettiva delle cellule nervose.
Tysabri è utilizzato nella forma di sclerosi multipla nota come remittente-recidivante in cui il paziente presenta ricadute ( recidive ) intervallate da periodi di assenza dei sintomi ( remissioni ).
Tysabri è impiegato quando la patologia non ha risposto al trattamento con Interferone beta o con Glatiramer acetato ( altri tipi di medicinali utilizzati nella scleros multipla ) o quando la malattia è grave e peggiora rapidamente.
La sostanza attiva di Tysabri, Natalizumab, è un anticorpo monoclonale che è stato formulato per riconoscere e attaccare una parte specifica di una proteina denominata integrina alfa4beta1. Questa proteina si trova sulla superficie di molti leucociti. Attraverso il blocco dell’integrina, Natalizumab blocca il passaggio dei leucociti dal sangue al tessuto nervoso, riducendo l’infiammazione e il danno nervoso alla base della sclerosi multipla. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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